Sur une planète brulée par la présence de 2 soleils, en somme un vaste désert où les humains vivent à la manière " far west ", deux employées de la Société d'assurances Bernardelli - Meryl Stryfe et Milly Thompson - ont pour mission de retrouver et de surveiller nuit et jour celui que tout le monde appelle le " Humanoid Typhoon ", Vash the Stampede. Sa tête est mise à prix 60 millions de dollars car partout où il passe, c'est le désastre. De nombreuses rumeurs courent à son sujet et personne ne sait vraiment à quoi il ressemble, tout ce que l'on sait, c'est que plusieurs villes ont été rasées à cause de lui. Meryl et Milly tombent au cours de leurs recherches sur un homme à l'air un peu idiot et qui n'a pas peur de se couvrir de ridicule. Il se révèlera être le fameux Vash the Stampede, en réalité un tireur d'exception mais qui refuse plus que tout la mort de quelque être vivant que ce soit. Seulement, les problèmes ne font que le suivre où qu'il aille, entre les personnes voulant sa tête pour la mise à prix et un incroyable passé que tout le monde ignore. Il est suivi de près par Meryl et Milly, qui doivent s'assurer qu'il ne cause pas de dégâts (qui coûtent cher à la compagnie Bernardelli) : Milly, grande et issue d'une famille nombreuse, est de caractère simple et joyeux, sur ce plan, un peu à l'instar de Vash ; Meryl, sa sempai a une personnalité assez banale, pragmatique, au départ elle refuse de croire que l'énergumène qu'elle ne cesse de rencontrer sur son chemin est le terrible " Humanoid Typhoon ". Pour autant, elle n'en a pas moins une nature très humaine qui rappellera à Vash quelques souvenirs. On trouve là un point inhabituel : comment deux personnages autant présents peuvent-ils apparaître finalement si courants, sans caractéristique ni importance véritablement décisive sur l'histoire ? Et cela sans que ça ne choque aucunement, ou que l'on sentent un vide ou une faiblesse dans leur création. En fait, Vash the Stampede occupe une telle place dans la série, qu'elles sont là en quelque sorte pour rétablir l'équilibre, comme un contrepoids nécessaire. Et finalement, les personnages récurrents sont peu nombreux : il y a Nicholas D. Wolfwood, le prêtre anti-conformiste qui est peut-être aussi habile tireur que Vash (encore une fois, le character design est très réussi). Enfin, Legato Bluesummers, ennemi mystérieux, entouré par les Gung'O Guns, des tueurs hors-pair.